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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
在今天最新出版的一期《科學(xué)》雜志上，來(lái)自麻省理工學(xué)院（MIT）的科學(xué)家們?cè)诳拱╊I(lǐng)域做出了新的突破。他們開(kāi)發(fā)出的一種“抗癌疫苗”，能夠極大提高CAR-T療法的療效，讓其能對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行有效攻擊。MIT的官方新聞稿指出，在60%的小鼠中，腫瘤被“完全清除”！
CAR-T療法是最近興起的一種細(xì)胞療法。它的原理不難理解——研究人員們從患者的體內(nèi)分離出“免疫T細(xì)胞”，在實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行基因改造，讓其能攻擊癌癥。隨后，經(jīng)過(guò)大量擴(kuò)增的改造T細(xì)胞會(huì)被輸回患者體內(nèi)，治療癌癥。
目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法上市，它們也給癌癥治療帶來(lái)了新的突破。然而，目前這些療法只能治療血液癌癥。針對(duì)肺癌和乳腺癌這樣的實(shí)體腫瘤，CAR-T療法就顯得無(wú)能為力，療效甚微。
這是為什么呢？科學(xué)家們相信，這是因?yàn)閷?shí)體腫瘤附近有一個(gè)“抑制免疫系統(tǒng)”的微環(huán)境。免疫T細(xì)胞一旦進(jìn)入這個(gè)環(huán)境，就會(huì)“提不起精神”，無(wú)法攻擊腫瘤。基于這一理論，這支來(lái)自MIT的科研團(tuán)隊(duì)決定開(kāi)發(fā)一款疫苗，讓T細(xì)胞提前進(jìn)入“激活”狀態(tài)。這樣一來(lái)，CAR-T療法就有望“無(wú)視”腫瘤微環(huán)境的抑制，從而攻擊腫瘤細(xì)胞。
“我們假設(shè)說(shuō)，如果能夠在淋巴結(jié)中就激活這些T細(xì)胞，它們就會(huì)具有更強(qiáng)大的功能，從而在腫瘤位置抵抗‘抑制’。”本研究的負(fù)責(zé)人Darrell J. Irvine教授說(shuō)道。
這款抗癌疫苗的設(shè)計(jì)示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員們對(duì)這款疫苗進(jìn)行了精心的設(shè)計(jì)。它的一端是能夠激活CAR-T細(xì)胞的抗原，另一端則是一條長(zhǎng)長(zhǎng)的“尾巴”，由脂類分子組成。在這條尾巴的幫助下，這種疫苗能夠與血液中的白蛋白（albumin）結(jié)合。在人體內(nèi)，白蛋白會(huì)順著血管游遍全身。這種新型的疫苗也會(huì)“搭便車”，并在進(jìn)入淋巴結(jié)后發(fā)揮功效，激活CAR-T細(xì)胞。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種疫苗的效果堪稱“神奇”。首先，研究人員們只給小鼠注射了5萬(wàn)個(gè)CAR-T細(xì)胞，而沒(méi)有輔以疫苗。如預(yù)期一樣，小鼠的血液里幾乎檢測(cè)不到這些細(xì)胞的存在。
隨后，研究人員們給小鼠使用了2次抗癌疫苗，一次是在CAR-T細(xì)胞輸注后的第二天，另一次則是在一周后。在這批小鼠里，CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)了快速激活與擴(kuò)增！研究人員們發(fā)現(xiàn)，在2周后，小鼠體內(nèi)的所有T細(xì)胞中，CAR-T細(xì)胞最多可占65%！
抗癌疫苗極大提高了CAR-T療法的效果。在最高劑量組（綠色），腫瘤體積顯著縮小（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
快速擴(kuò)增的大量CAR-T細(xì)胞就好像一支浩浩蕩蕩的抗癌大軍，在許多小鼠體內(nèi)將腫瘤“清除得干干凈凈”（complete elimination）。更可喜的是，這些腫瘤涵蓋了多種不同的類型，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤。據(jù)分析，抗癌疫苗與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤。而如果只是用CAR-T療法，就沒(méi)有這樣的效果。
“通過(guò)添加疫苗，原先沒(méi)有療效的CAR-T療法能得到擴(kuò)增，在超過(guò)一半的動(dòng)物體內(nèi)帶來(lái)完全緩解！”Irvine教授介紹道。
值得一提的是，就像普通疫苗能帶來(lái)長(zhǎng)久的免疫力那樣，抗癌疫苗也能帶來(lái)長(zhǎng)久的抗癌免疫！在治療的2個(gè)多月后，研究人員們重新將相同的癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，觀察小鼠是否會(huì)對(duì)此作出反應(yīng)。令人欣喜的是，這些癌細(xì)胞很快被免疫系統(tǒng)清除，表明這些小鼠對(duì)同樣的癌細(xì)胞已經(jīng)有了抵抗力。
治療之后，即便重新注入相同的癌細(xì)胞（黑色箭頭）和有些許不同的其他癌細(xì)胞（紅色箭頭），小鼠依舊能夠全部存活（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
又過(guò)了50天，研究人員們?cè)俅谓o這些小鼠注射了另一批癌細(xì)胞。這些癌細(xì)胞與最初的癌細(xì)胞非常接近，但有著微妙的不同，且沒(méi)有CAR-T療法所設(shè)計(jì)靶向的抗原。沒(méi)想到，小鼠依舊把新型的癌細(xì)胞消滅得干干凈凈。研究人員們推測(cè)，這可能是因?yàn)樵谥暗目拱┻^(guò)程中，T細(xì)胞對(duì)另一些腫瘤蛋白產(chǎn)生了記憶，從而產(chǎn)生了一批全新的抗癌衛(wèi)士。
“如果我們?cè)诳此啤斡男∈篌w內(nèi)重新引入腫瘤細(xì)胞，小鼠也會(huì)把它們?nèi)壳宄?Irvine教授補(bǔ)充道：“這個(gè)發(fā)現(xiàn)令人激動(dòng)。如果CAR-T細(xì)胞只針對(duì)一種抗原，那么腫瘤只要發(fā)生突變，就會(huì)逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。為了取得成功，T細(xì)胞必須能夠攻擊許多不同的抗原。如果這種療法能讓全新的T細(xì)胞發(fā)生‘致敏’，那么腫瘤的免疫逃逸就更難發(fā)生。”
需要注意的是，這項(xiàng)研究目前的數(shù)據(jù)大多來(lái)自小鼠，因此在人類患者中的療效依然有待觀望。不過(guò)研究人員們也指出，在體外實(shí)驗(yàn)里，人類CAR-T細(xì)胞同樣可以被激活，表明這一策略有望應(yīng)用于人類病患。研究人員們已經(jīng)將這一技術(shù)許可給了一家生物技術(shù)公司，以求快速開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
“我期待這一技術(shù)能在接下來(lái)的1-2年里在患者身上測(cè)試。” Irvine教授說(shuō)道。
參考資料：
[1] Leyuan Ma et al., (2019), Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor, Science, DOI: 10.1126/science.aav8692
[2] New vaccine strategy boosts T-cell therapy, Retrieved July 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/car-t-cell-therapy-cancer-0711
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